Hyperlipoproteinémia a Dyslipidémia: Príčiny, Diagnostika a Liečba

V označení metabolickej poruchy, spojenej s nadbytkom určitých lipidov v krvi, sa používa viacero pomenovaní. Pojem dyslipidémia zahrňuje poruchu spektra všetkých lipidov. Lipoproteíny sú častice, v ktorých je v krvi viazaný cholesterol a iné lipidy, takže pojem dyslipoproteinémia sa do značnej časti prekrýva s obsahom pojmu dyslipidémia. Poruchy zdravia spravidla spôsobuje hyperlipoproteinémia (nadbytok lipoproteínov), predstavujúca veľkú väčšinu dysliproteinémií. V krvi sa vyskytujú tiež triglyceridy (triacylglyceroly) ako súčasti lipoproteínov, ich prebytok sa označuje ako hypertriglyceridémia alebo hypertriacylglycerolémia.

Dyslipidémie (dyslipoproteinémie; predtým hyperlipoproteinémie - HLP) predstavujú skupinu metabolických ochorení, ktoré sú charakterizované predovšetkým zvýšenými koncentráciami lipidov alebo lipoproteínov v plazme v dôsledku ich zvýšenej syntézy alebo zníženého odbúravania. Často sa ale zvýšenie niektorej frakcie krvných lipidov kombinuje so znížením koncentrácie HDL cholesterolu. Dyslipidémie predstavujú jeden z najvýznamnejších rizikových faktorov aterosklerózy.

Príčiny Dyslipidémie a Hyperlipoproteinémie

Dyslipidémie môžu byť primárne alebo sekundárne.

• Sú geneticky podmienené poruchy metabolizmu lipoproteínov. Predpokladá sa, že väčšina HLP je primárnych (napr. familiárna hypercholesterolémia, familiárna hypertriacylglycerolémia).
• Sú dôsledkom iného ochorenia, ktoré narušuje lipidový a lipoproteínový metabolizmus. Môžu sa prejaviť izolovaným zvýšením cholesterolu alebo triacylglycerolov alebo oboch parametrov. Často doprevádza napr. diabetes mellitus, hypotyreózu, choroby pečene, obezitu, chronický alkoholizmus.

Typy Primárnych Dyslipidémií

Familiárna hypercholesterolémia (FH)

Táto forma je autozomálne dominantné ochorenie, ktorého príčinou je genetická porucha v tvorbe alebo funkcii LDL receptorov. U homozygotov je katabolizmus LDL pomocou LDL receptorov prakticky nefunkčný, u heterozygotov je kapacita LDL receptorov znížená na polovicu. V dôsledku toho sa v krvi hromadí aterogénne LDL častice.

• Heterozygotná forma je častejšia a vyskytuje sa asi 1 prípad na 500 osôb. U postihnutých heterozygotných osôb sa manifestuje predčasným výskytom kardiovaskulárnych ochorení (ICHS vo veku 30-50 rokov), ďalej sa u nich objavuje arcus senilis corneae, xanthelasma palpebrarum alebo šľachová xantomatóza. Koncentrácie celkového cholesterolu sa pohybujú okolo 7-10 mmol/l.
• Homozygoti sú ťažko postihnutí už od detstva, vyskytujú sa u nich šľachové a kožné xantómy a väčšina z nich umiera na infarkt myokardu do 20 rokov. Koncentrácie celkového cholesterolu sa pohybujú okolo 15-30 mmol/l.

Polygenná hypercholesterolémia

Pri polygennej hypercholesterolémii sa uplatňujú vplyvy genetické, ale aj vplyvy prostredia. V priemyselne vyspelých krajinách sa s ňou stretávame veľmi často. Hodnoty celkového cholesterolu nepresahujú obvykle 8 mmol/l, ale už predstavujú zvýšené riziko aterosklerózy.

Familiárna kombinovaná hyperlipidémia

Familiárna kombinovaná hyperlipidémia patrí k najčastejším primárnym HLP. Vyskytuje sa vo frekvencii 1:50 až 1:100. Má podklad v geneticky podmienenej zvýšenej tvorbe apolipoproteínu B100. Je spojená so zvýšeným rizikom vaskulárnych ochorení.

Familiárna hypertriacylglycerolémia

Geneticky podmienenou hypertriacylglycerolémiou je familiárna hypertriacylglycerolémia, ktorá postihuje asi 0,2-0,3 % populácie. Prejavuje sa zmnožením VLDL, pravdepodobne na podklade ich zvýšenej tvorby. Súčasne nachádzame zníženú hladinu HDL-cholesterolu. V laboratórnom náleze sa stretávame s mierne zvýšenými triacylglycerolmi, obvykle do 6 mmol/l pri normálnej koncentrácii cholesterolu.

Vzácne sa môžeme stretnúť s familiárnou hyperlipoproteinémiou typu I, charakterizovanou hyperchylomikronémiou.

Klasifikácia Dyslipidémií

Klasifikácia podľa Fredricksona je historicky prvou klasifikáciou porúch lipoproteínového metabolizmu. V súčasnosti sa od nej upúšťa, pretože neobjasňuje vlastnú príčinu choroby a je nahradzovaná modernejším prístupom, využívajúcim nové poznatky v etiopatogenéze HLP. Na základe koncentrácie cholesterolu a triacylglycerolov v sére a elektroforetického vyšetrenia lipoproteínov boli HLP rozdelené do 5 lipoproteínových typov - fenotypov (podľa WHO bol typ II neskôr rozdelený na IIa a IIb). Lipoproteínový typ je však iba aktuálnym obrazom stavu lipidového a lipoproteínového metabolizmu.

Diagnostika Dyslipidémie

Diagnóza HLP a DLP je obyčajne stanovená na základe biochemického vyšetrenia. Podstatnú úlohu v diagnostike hyperlipoproteinémií a sledovaní terapie majú biochemické vyšetrenia. Základným laboratórnym vyšetrením je stanovenie celkového cholesterolu a triacylglycerolov v sére (plazme), ďalej stanovenie LDL- a HDL-cholesterolu.

Laboratórna diagnostika porúch lipidového metabolizmu sa musí opierať o vyšetrenie krvných lipidov aspoň z dvoch odberov krvi v rozmedzí 2-8 týždňov, za bežného životného štýlu. U jednotlivých parametrov sa zistia rozdiely a pokiaľ sú nižšie ako prípustné hodnoty, vypočíta sa aritmetický priemer pre každý analyt. Je treba rovnako vziať do úvahy, že vyšetrenie lipidového metabolizmu je významne ovplyvnené životným štýlom (dietne návyky, pohybová aktivita, telesná hmotnosť), farmakoterapiou (hormonálna antikoncepcia, hormonálna substitučná liečba a pod.) a prebiehajúcim akútnym alebo nekompenzovaným ochorením.

Typy Laboratórnych Vyšetrení

Celkový cholesterol (TC)

Cholesterol sa v krvi vyskytuje viazaný v rôznych časticiach lipoproteínov a rizikovosť jeho zvýšených hladín v krvi vo veľkej miere záleží na type týchto lipoproteínov. Běžně je v séru (plazmě) stanovován celkový cholesterol. Poslední reakce využívá peroxidu vodíku k oxidační kopulaci 4-aminoantipyrinu a fenolu v přítomnosti dalšího enzymu peroxidázy (POD). Vzniká barevný produkt, jehož absorbance je úměrná množství cholesterolu.

So stúpajúcou koncentráciou celkového cholesterolu sa zvyšuje riziko aterosklerózy. Podľa českých a európskych odporúčaní má byť koncentrácia celkového cholesterolu < 5,0 mmol/l. Celkový cholesterol by mal byť stanovený u všetkých osôb nad 18 rokov v rámci prevencie. Vyšetrenie by malo byť aj v prípade normálneho výsledku. U pacientov so zvýšeným rizikom kardiovaskulárneho ochorenia (napr. Zvýšená koncentrácia cholesterolu sa ďalej často nachádza u diabetikov alebo u hypotyreózy. K zníženiu koncentrácie celkového cholesterolu dochádza napr. Je markerom pre celkovú mortalitu a pre KVO rizikovým faktorom.

LDL-cholesterol (LDL-C)

Za najvýznamnejší rizikový faktor je považovaná zvýšená koncentrácia cholesterolu častíc lipoproteínov s nízkou densitou (low density lipoprotein cholesterol, LDL-C). Zvýšená koncentrácia LDL-cholesterolu sa významne podieľa na rozvoji aterosklerózy.

Koncentráciu LDL-cholesterolu možno zistiť nepriamo pomocou výpočtu alebo priamou analýzou. Pri nepriamom stanovení LDL-C sa používa tzv. Friedewaldova rovnica: LDL-C = TC - HDL-C - TAG/2,2. Vychádza z predpokladu, že cholesterol v sére je obsiahnutý vo frakcii HDL, LDL a VLDL. Výpočet vyžaduje meranie troch rôznych analytov - celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu a triacylglycerolov. Tým sa zvyšuje možnosť analytických chýb. Celkový cholesterol a HDL-cholesterol stanovujeme priamo. Zistenie cholesterolu vo VLDL je obtiažne. Určujeme ho na základe predpokladu, že molárny pomer cholesterolu vo VLDL činí priemerne 45 % obsahu celkových triacylglycerolov; potom zlomok TG/2,2 predstavuje cholesterol vo VLDL časticiach.

Do praxe sa postupne zavádza priame stanovenie LDL-cholesterolu homogénnymi metódami bez nutnosti separačných krokov a centrifugácie, ktorých výhodou je možnosť automatizácie. Zjednodušenie analýzy bolo dosiahnuté použitím rôznych detergentov a ďalších reagencií, ktoré špecificky blokujú alebo rozpúšťajú jednotlivé lipoproteínové frakcie. Pre priame stanovenie LDL-C bolo vypracovaných niekoľko postupov.

• Jeden z postupov využíva rôznych detergentov a ďalších látok k selektívnemu zablokovaniu cholesterolu v non-LDL časticiach (HDL, VLDL a chylomikróny), ktorých cholesterol sa stáva nedostupným pre pôsobenie enzýmov používaných k jeho stanovení. V neblokovaných LDL-časticiach je po uvoľnení stanoven cholesterol enzymovou metódou popísanou u celkového cholesterolu pomocou reakcií cholesterolesterázy, cholesteroloxidázy a peroxidázy.
• V inej metóde je v prvej fáze pomocou detergentu uvoľnený cholesterol z chylomikrónov, VLDL a HDL. Uvoľnený cholesterol je premenený pomocou enzýmov až na 4-cholesten-3-on a peroxid vodíka. Peroxid vodíka vzniknutý v tejto fáze nie je využitý k tvorbe farebného produktu, lebo by interferoval v ďalšom kroku stanovenia. Preto je rozložený katalázou na vodu a kyslík. Pri tejto reakcii sa nevyvíja zafarbenie. V druhej fáze iný detergent uvoľní cholesterol z LDL a ten je potom stanovený podobne ako u celkového cholesterolu.

HDL-cholesterol (HDL-C)

Staršie metódy využívajú postupy založené na stanovení cholesterolu v HDL časticiach po odstránení non-HDL častíc. Vysrážené lipoproteínové častice sú oddelené centrifugáciou. Moderné ľahko automatizovateľné metódy využívajú podobne ako je tomu u LDL-C priame stanovenie HDL-cholesterolu pomocou homogénnych metód bez precipitácie a centrifugácie. Pre priame stanovenie HDL-C bolo vypracovaných niekoľko postupov.

• V prvom kroku sú blokované všetky non-HDL častice (VLDL, LDL, chylomikróny). Zablokovaním non-HDL častíc sa znemožní reakcia v nich obsiahnutého cholesterolu s enzýmami používanými k jeho stanovení. Blokácia môže byť dosiahnutá imunoinhibíciou pomocou protilátok namierených proti apoB, ktorý je súčasťou VLDL, LDL i chylomikrónov. Protilátky vytvárajú s non-HDL rozpustné imunokomplexy. V ďalšom kroku detergent rozpustí HDL častice a pomocou enzýmov cholesterolesterázy, cholesteroloxidázy a peroxidázy je meraný cholesterol v HDL rovnakým spôsobom ako pri stanovení celkového cholesterolu, tj. pomocou enzýmov.
• Ďalšia metóda používa k blokácii polyaniontov a polymérov, ktoré sa selektívne adsorbujú na povrch non-HDL lipoproteínom. Tie sú potom chránené voči detergentom, ktoré uvoľňujú cholesterol obsiahnutý iba v HDL časticiach. Druhý krok analýzy je analogický postupu popísanému u prvej metódy.

Koncentrácia HDL-cholesterolu by mala byť > 1,0 mmol/l u mužov a > 1,2 mmol/l u žien. Súčasne vzniknutý peroxid vodíka je využívaný v ďalšej reakcii katalyzovanej peroxidázou k oxidačnej kopulácii 4-aminoantipyrinu s derivátom fenolu.

Triacylglyceroly (TAG)

Zvýšená koncentrácia triacylglycerolov je nezávislým rizikovým faktorom aterosklerózy. Koncentrácia TG > 1,7 mmol/l (nalačno) je považovaná za ukazovateľ zvýšeného kardiovaskulárneho rizika. Koncentrácia triacylglycerolov sa zvyšuje počas 2 hodín po jedle a maxima dosahuje za 4-6 hodín, preto musí byť krv na stanovenie triacylglycerolov odoberaná po 12-14 hodinovom lačnení.

Chylomikróny

Meranie koncentrácie chylomikrónov nie je bežne vykonávané. Vo vzorkách odobratých po 12 hodinovom lačnení by sa nemali vyskytovať. Pre ich prítomnosť svedčí silná chylozita séra. K dôkazu možno vykonať chylomikrónový test, ktorý spočíva v pozorovaní opalescentného až bieleho prstenca po 12 hodinovom státí séra pri 4 °C. Počas tejto doby flotujú eventuálne prítomné chylomikróny k hladine vzorky.

Elektroforéza lipoproteínov

K ďalším špecializovanejším vyšetreniam patrí elektroforéza lipoproteínov, ktorej význam sa znižuje. Lipoproteínové častice sa delia v elektrickom poli podľa rozdielnej veľkosti povrchového náboja, v tomto prípade podmieneného rozdielnym množstvom bielkovín v jednotlivých frakciách.

• Najrýchlejšie v oblasti α sa pohybujú najmenšie častice s najvyšším obsahom proteínov α-lipoproteíny (HDL).
• Na úrovni medzi α-2 a β ako pre-β-lipoproteíny migrujú VLDL častice.
• LDL častice predstavujú obvykle najvýraznejšiu frakciu ako β-lipoproteíny v oblasti β-globulínov.
• Chylomikróny, pokiaľ sú prítomné v sére, zostávajú na štarte, niekedy môžu vytvárať pruh, ktorý je viditeľný od miesta štartu až k α oblasti.

Vykonanie elektroforézy sérových lipoproteínov je obdobné ako u elektroforézy sérových bielkovín s tým rozdielom, že k farbeniu sa používajú lipofilné farbivá napr. Sudanová čerň. Elektroforeogram možno vyhodnotiť denzitometricky pri vlnovej dĺžke 580 nm. Výsledok sa vyjadruje v percentách optickej hustoty pre jednotlivé frakcie vzhľadom k celkovej farebnej ploche. Stanovené hodnoty spolu s ďalšími ukazovateľmi (celkový cholesterol, triacylglyceroly) slúžia k charakterizácii hyperlipoproteinémií. V praxi sa vykonáva aj hodnotenie iba vizuálne.

Komplikácie Dyslipidémie

Najzávažnejšími komplikáciami dyslipidémii sú srdcovocievne ochorenia - ischemická choroba srdca, arteriálna hypertenzia, infarkt myokardu, náhla cievna mozgová príhoda a ďalšie. Mechanizmus ich vzniku je urýchlenie rozvoja aterosklerózy a ňou spôsobených ochorení. Dyslipidémie majú úzky vzťah k obezite a jej komplikáciám.

Vysoko rizikové z hľadiska kardiovaskulárnych komplikácií sú osoby s prítomnou ischemickou chorobou srdca, diabetes mellitus a nezdravým životným štýlom (fajčenie, obezita...). U asymptomatických osôb je možný výpočet rizika podľa tabuľky SCORE. Udáva odhad 10-ročného rizika fatálneho srdcovocievneho ochorenia pre vysokorizikovú populáciu (teda aj slovenskú) podľa rizikových faktorov (vek, pohlavie, systolický krvný tlak, fajčenie, celkový cholesterol).

Terapia Dyslipidémie

Terapie hyperlipoproteinemií (HLP) a dyslipoproteinemií (DLP) je v súčasnej dobe všeobecne uznávaným prístupom v primárnej i sekundárnej prevencii kardiovaskulárnych chorôb. Liečba dyslipidémii sa riadi smernicami odborných lekárskych spoločností (v Európe napr. European Society of Cardiology - ESC a European Atherosclerosis Society - EAS), ktoré sú založené na výsledkoch klinických štúdií alebo konsenze odborníkov. Odporúčania pre liečbu dyslipidémii sú v neustálom vývoji.

Nefarmakologická liečba

Základným terapeutickým postupom je samozrejme nefarmakologická liečba. Nefarmakologická liečba dyslipoproteinémií znamená súbor zmien životného štýlu:

• zmena stravovania (vo všeobecnosti predovšetkým obmedziť príjem tukov, zvýšiť podiel vlákniny),
• redukcia hmotnosti,
• zvýšenie pohybovej aktivity,
• zanechanie fajčenia.

Napríklad už neplatia odporúčania o striktnom obmedzovaní potravín s obsahom cholesterolu (napr. vajec), vyvíjajú sa názory na mieru škodlivosti niektorých potravín (odklon od margarínov).

Farmakologická liečba

K dosiahnutiu cieľových hodnôt je však treba veľmi často doplniť nefarmakologické opatrenia aj farmakoterapiu. Farmakologická liečba môže využiť niekoľko skupín hypolipidemík: statíny, fibráty, sekvestranty žlčových kyselín, deriváty kyseliny nikotínovej, selektívne inhibítory vstrebávania cholesterolu.

Lieky na zníženie LDL-cholesterolu

Základom farmakoterapie všetkých HLP a DLP sú statíny (simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin, atorvastatin a rosuvastatin). Na ovplyvnenie hladiny LDL-cholesterolu sa využívajú predovšetkým statíny. Objavujú sa nové lieky znižujúce hladinu celkového i LDL-cholesterolu. Sú to nové statíny (rosuvastatin a pitavastatin) a inhibítory vstrebávania cholesterolu (ezetimib), využívaný predovšetkým v kombinácii. Ďalšie lieky sa používajú prevažne v kombinácii so statínmi.

Lieky na ovplyvnenie HDL-cholesterolu

Ovplyvnenie hladiny HDL-cholesterolu je stále aktuálnym témou, na dohľad sú prvé lieky zo skupiny CETP inhibítorov (Cholesterol Ester Transfer Protein), ktoré podľa výsledkov zatiaľ vykonaných štúdií zvyšujú hladinu HDL-cholesterolu o viac ako 50 %.

Liečba dyslipidémie pri metabolickom syndróme

Dyslipidémia u metabolického syndrómu je charakterizovaná nízkou hladinou HDL-cholesterolu, zvýšenou hladinou triglyceridov a výskytom vysoko aterogénnych malých denzných LDL častíc. V liečbe tejto dyslipidémie sa uplatnia najmä agonisti jadrových receptorov PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), predovšetkým fibráty, ale tiež glitazóny. Stále viac sa bude iste pristupovať ku kombinačnej terapii, možný je tiež návrat k niacínu, najmä v kombinácii so statínom.

Cieľové hodnoty lipidov

Za hlavný parameter a cieľ liečby je považovaný LDL cholesterol. Jeho hodnoty by mali podľa rizikovosti pacienta klesnúť pod 3,0, alebo až pod 1,8 mmol/l. Triglyceridy by mali byť nižšie, ako 1,7 mmol/l. Protektívny HDL cholesterol by mal mať koncentráciu najmenej 1 mmol/l. Najnovšie je významné miesto pripisované hladine celkového non-HDL-cholesterolu, ktorého cieľové hodnoty by mali byť o 0,8 mmol/l vyššie, ako LDL cholesterolu.

Výzvy v liečebných odporúčaniach

Nakoľko odporúčania pre liečbu bývajú odvodené zo štúdií na určitých vzorkách populácie, nie je isté, nakoľko sa poznatky, získané na určitej populácii alebo etnickej skupine môžu aplikovať na iné s odlišným životným štýlom a stravovacími návykmi. Do určitej miery sa líšia aj americké a európske odporúčania. Vyskytli sa aj úvahy, že štúdie, z ktorých vychádzajú odporúčania, mohli byť v niektorých prípadoch ovplyvnené obchodnými záujmami. Odporúčania sú založené na štatistickej pravdepodobnosti budúcich komplikácií a na dostupných markeroch rizika, nie na kompletnom vyšetrení lipidového metabolizmu konkrétneho pacienta. Toto dáva dôvod pre individuálne posúdenie rizika a tiež preferenciu každého pacienta pri voľbe preventívnej liečby. Nie je úplná zhoda názorov o jej nutnosti a intenzite u niektorých skupín ľudí, najmä vo vyššom veku a s pridruženými chorobami.

tags: #chlp #alebo #hlp